Team:Evry/HumanPractice/Expert consultation/vf

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<p><em>Lors de ce projet, nous avons établi un contact avec différents experts de l'hémochromatose : des patients, des chercheurs spécialistes du métabolisme du fer et des cliniciens.</em></p>
<p><em>Lors de ce projet, nous avons établi un contact avec différents experts de l'hémochromatose : des patients, des chercheurs spécialistes du métabolisme du fer et des cliniciens.</em></p>
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<h2>The scientific point of view</h2>
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<h2>Le point de vue scientifique</h2>
<img src='http://2013.igem.org/wiki/images/7/76/GN.jpg' alt='Gaël Nicolas' align='left' style="margin-right:20px;" height='200px'/>  
<img src='http://2013.igem.org/wiki/images/7/76/GN.jpg' alt='Gaël Nicolas' align='left' style="margin-right:20px;" height='200px'/>  
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<p>Professor Gaël Nicolas is a French scientist who is working on the regulation of hepcidin expression. He described in 2001 for the first time the role of this hormone in the regulation of iron homeostasis in mammals. <br>
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<p>Le docteur Gaël Nicolas est un scientifique français qui travaille sur la régulation de l'expression de l'hepcidine. En 2001, il fut le premier a décrire le rôle de cette hormone dans la régulation de l'homéostasie du fer chez les mammifères.<br>
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<small>(See <a href='http://cvscience.aviesan.fr/cv/76/gael-nicolas' target='_blank'>Gaël Nicolas resume</a> for more information)</small><br/><br/>
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<small>(Voir <a href='http://cvscience.aviesan.fr/cv/76/gael-nicolas' target='_blank'>résumé de Gaël Nicolas</a> pour plus d'informations)</small><br/><br/>
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The meeting took place at Cochin Institut, on the 18 June 2013.</p><br/>
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La rencontre eu lieu à l'institut Cochin, le 18 Juin 2013.</p><br/>
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<p>We first presented the aim of iGEM competition and iGEM Evry team to Gaël Nicolas. We mentioned the pluridisciplinary aspect of iGEM: biology, engineering, mathematic and informatic modelling and ethic and philosophic reflection on our project ; this aspect interested Dr. Nicolas very much.<br/>
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<p>Au début de la rencontre, nous lui avons présenté le but de la compétition iGEM. Nous avons mentionné l'aspect pluridisciplinaire de l'iGEM et cet aspect a bien intéressé le Docteur Nicolas.<br/>
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We then described our experimental strategy to create a bacteria that can chelate iron: our goal is to design a bacteria that produces a massive amount of siderophores when iron from food arrives.<br/>
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Nous avons décrit notre stratégie expérimentale pour créer une bactérie qui peut chélater le fer.<br/>
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We then presented the different parts of modelling: bacterial growth of our bacteria, risks for patients, amount of absorbed chelated, modelling of the intestine.<br/>
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Finally we discussed the use of microfluidics to study the ability of our bacteria to chelate iron.<br/><br/>
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Gaël Nicolas then focused on some points:
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Gaël Nicolas c'est alors attardé sur certains points:
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<li>Naturally, there are not a lot of bacteria in the duodenum (only 10 to 100 bacteria for each gram
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<li>Il a insisté sur la pauvreté naturelle du duodénum en bactéries (seulement entre 10 et 1000 bactérie par gramme de matière). Nous avons alors souligné que cela pouvait représenté un avantage et le Docteur Nicolas était d'accord avec nous.</li>
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of matter). But we underlined that could be an advantage for our project, and Dr. Nicolas agreed with us.
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<li>La pénétrance clinique incomplète de l'hémochromatose avec mutation homozygote <i>HFE</i> C282Y. Un français sur 300 est homozygote pour la mutation HFE C282Y mais tous ne développent pas une hémochromatose. Cela réduit donc le marché des hémochromatoses pour la visée applicative.</li>
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<li>Incomplete penetrance (<i>proportion of individuals carrying a particular variant of a gene which express an associated trait</i>) with homozygote HFE C282Y mutation (<i>responsible of more than 95% of genetic <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Hemochromatosis">hemochromatosis</a></i>). There is a 1:300 proportion of French population that have homozygote HFR C282Y mutation but all of them do not develop <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Hemochromatosis">hemochromatosis</a>, which reduces the proportion of people that could be interested by our treatment.
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<li>plus encore que l'hémochromatose, la thalassémie semble plus adéquate pour une visée applicative d'une bactérie crée par l'iGEM Evry 2013. Pour rappel : les thalassémies sont des anémies sévères dues à un défaut de production de l'une des globines (alpha ou beta) de l'hémoglobine. Il y a un donc un défaut de production des globules rouges. Le seul traitement efficace pour améliorer cette anémie est de transfuser les patients. Mais chaque transfusion apporte une quantité de fer énorme : 200 mg (pour comparaison la quantité de fer totale chez un humain oscille entre 3 et 5 grammes - soit le poids d'un clou !). Après quelques dizaines de transfusion le patient développera donc une surcharge en fer que l'on dit "secondaire" (car secondaire aux transfusions). Deuxième problème majeur chez ces patients. Leur organisme interprète mal cette anémie et pense que si elle est en place c'est parce qu'il n'y a pas assez de fer. Il se met alors à complètement réprimer la synthèse de l'hormone hepcidine (dont le rôle est, entre autre, de freiner l'absorption du fer alimentaire). La conséquence est une absorption massive du fer alimentaire (10 à 20 fois plus qu'une personne saine). Du fait de cette absorption de fer la surcharge devient encore plus grave. Ce qui est catastrophique c'est qu'on ne peut pas saigner les thalassémiques puisqu'ils sont anémiques ! Le seul traitement pour diminuer cette surcharge qui les tue c'est l'administration sous perfusion (durée de la perfusion : 12 heures) d'un chélateur de fer et cela 5 jours par semaine. C'est donc extrêmement contraignant. L'utilisation du chélateur de fer oral Exjade (Deferasirox) est problématique à cause d'effets secondaires potentiellement très graves (il est activement surveillé par l'AFSSAP). Gaël Nicolas a insisté sur le fait que les traitements à base de chélateur de fer sont des traitements à vie chez la thalassémiques car ils meurent majoritairement de leur surcharge en fer et peu des conséquences de l'anémie. Une visée applicative envers les thalassémies lui semble donc beaucoup plus pertinente et "intéressante" du point de vue de l'impact sociétal (= du point de vue du patient thalassémique) cela d'autant plus que bien que semblant très archaïque la saignée chez les hémochromatosiques primaires est très efficace. Et encore une fois on ne peut pas saigner les thalassémiques. On peut considérer que les thalassémiques sont des personnes très gravement malades et que des alternatives thérapeutiques sont vivement souhaitées. </li>
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<li><a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Thalassemia">Thalassemia</a> seems like more appropriate for the application of our project. <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Thalassemia">Thalassemia</a> is severe anemia due to a defect in hemoglobin’s globin (alpha or beta) production. There is a default of red cells production. The only way to treat this anemia is blood transfusion. But each transfusion also provides a huge amount of iron: 200 mg (as total iron in human body is between 3 and 5 grams, the mass of a nail!). After a dozen transfusions, patients develop a secondary iron overload also called secondary <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Hemochromatosis">hemochromatosis</a> (<i>secondary to transfusion</i>).<br/>
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Furthermore, their organisms “misinterpret” this anemia: anemia is perceived as a result of lack of iron. Hence, there is a repression of hepcidin hormone synthesis (<i>which regulates negatively iron absorption in the intestines</i>).<br/>
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The consequence is that there is a massive absorption of alimentary iron (10 to 20 times more than a healthy person). Due to this iron absorption, iron overload in blood is even more important, it is a vicious circle! This is really terrible since, because of their anemia, bloodletting is impossible!<br/>
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The only treatment to decrease this dangerous iron overload is the administration by perfusion of an iron chelator, 12 hours a day, 5 days a week; which is very difficult for patients.
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Oral iron chelator Exjade (Deferasirox) is very problematic because of the important side effects (e.g. renal failure). It is actively keep under surveillance by the French Agency for the Safety of Health Products (APFSAP).
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Iron chelator treatments are used during the whole life of <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Thalassemia">thalassemia</a> patients because most of them die of iron overload, more than from anemia. <a href="http://2013.igem.org/Team:Evry/Project_diseases#Thalassemia">Thalassemia</a> patients are people who have a very important disease and alternative treatment would be a good thing.
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<li>Gaël Nicolas also told us that heminic iron (<i>from meat</i>) is very important source of iron, we have to take that into account.
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<li> He finally reminded us to check affinities of aerobactin and enterobactin (<i>two bacterial siderophors</i>) for iron.
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<p>Nous avons eu ensuite une discussion ouverte, voici l'échange :<br/>
<p>Nous avons eu ensuite une discussion ouverte, voici l'échange :<br/>
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Oui beaucoup. D'autant plus que c'est un domaine totalement inexploré. Je vous encourage à le faire ou à en parler.<br/><br/></p>
Oui beaucoup. D'autant plus que c'est un domaine totalement inexploré. Je vous encourage à le faire ou à en parler.<br/><br/></p>
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<p>Dr Nicolas gives us a review he made on iron homeostasis in mammals (mouse and human). The review is only available in french and was made for non-scientist, you can find it there (link of the pdf).<br/>
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<p>Dr Nicolas nous a donné une revue qu'il a écrite en 2009 sur la régulation de l'homéstasie du fer chez les mammifères (Homme, souris). La revue est accessible aux personnes ayant très peu de connaissances dans le domaine. Elle est donc relativement simple.<br/>
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Gaël Nicolas then give us detail about french patient association and contacts. He also encourages us to contact Professor Pierre Brissot, who is a doctor and a researcher constantly in contact with patients.<br/><br/>
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Gaël Nicolas wished us to enjoy our project realization and that iGEM strengthen our scientific interest, and finally he wished us good luck for the competition.</p>  
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Gaël Nicolas nous as renseigné sur les associations de patients et nous a donné ses contacts. Il nous a aussi encouragé à contacté le professeur Pierre Brissot [ce que nous avons fait], qui est un médecin et un chercheur constamment en contact avec les patients. <br/><br/>
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<h2>The clinical point of view</h2>
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<h2>Le point de vue clinique</h2>
<h3>Discussion avec le Professeur Pierre Brissot, un clinicien spécialiste</h3>
<h3>Discussion avec le Professeur Pierre Brissot, un clinicien spécialiste</h3>

Latest revision as of 02:28, 29 October 2013

Iron coli project

Consultation d'experts

Lors de ce projet, nous avons établi un contact avec différents experts de l'hémochromatose : des patients, des chercheurs spécialistes du métabolisme du fer et des cliniciens.

Le point de vue scientifique

Gaël Nicolas

Le docteur Gaël Nicolas est un scientifique français qui travaille sur la régulation de l'expression de l'hepcidine. En 2001, il fut le premier a décrire le rôle de cette hormone dans la régulation de l'homéostasie du fer chez les mammifères.
(Voir résumé de Gaël Nicolas pour plus d'informations)

La rencontre eu lieu à l'institut Cochin, le 18 Juin 2013.


Au début de la rencontre, nous lui avons présenté le but de la compétition iGEM. Nous avons mentionné l'aspect pluridisciplinaire de l'iGEM et cet aspect a bien intéressé le Docteur Nicolas.
Nous avons décrit notre stratégie expérimentale pour créer une bactérie qui peut chélater le fer.
Gaël Nicolas c'est alors attardé sur certains points:

  • Il a insisté sur la pauvreté naturelle du duodénum en bactéries (seulement entre 10 et 1000 bactérie par gramme de matière). Nous avons alors souligné que cela pouvait représenté un avantage et le Docteur Nicolas était d'accord avec nous.
  • La pénétrance clinique incomplète de l'hémochromatose avec mutation homozygote HFE C282Y. Un français sur 300 est homozygote pour la mutation HFE C282Y mais tous ne développent pas une hémochromatose. Cela réduit donc le marché des hémochromatoses pour la visée applicative.
  • plus encore que l'hémochromatose, la thalassémie semble plus adéquate pour une visée applicative d'une bactérie crée par l'iGEM Evry 2013. Pour rappel : les thalassémies sont des anémies sévères dues à un défaut de production de l'une des globines (alpha ou beta) de l'hémoglobine. Il y a un donc un défaut de production des globules rouges. Le seul traitement efficace pour améliorer cette anémie est de transfuser les patients. Mais chaque transfusion apporte une quantité de fer énorme : 200 mg (pour comparaison la quantité de fer totale chez un humain oscille entre 3 et 5 grammes - soit le poids d'un clou !). Après quelques dizaines de transfusion le patient développera donc une surcharge en fer que l'on dit "secondaire" (car secondaire aux transfusions). Deuxième problème majeur chez ces patients. Leur organisme interprète mal cette anémie et pense que si elle est en place c'est parce qu'il n'y a pas assez de fer. Il se met alors à complètement réprimer la synthèse de l'hormone hepcidine (dont le rôle est, entre autre, de freiner l'absorption du fer alimentaire). La conséquence est une absorption massive du fer alimentaire (10 à 20 fois plus qu'une personne saine). Du fait de cette absorption de fer la surcharge devient encore plus grave. Ce qui est catastrophique c'est qu'on ne peut pas saigner les thalassémiques puisqu'ils sont anémiques ! Le seul traitement pour diminuer cette surcharge qui les tue c'est l'administration sous perfusion (durée de la perfusion : 12 heures) d'un chélateur de fer et cela 5 jours par semaine. C'est donc extrêmement contraignant. L'utilisation du chélateur de fer oral Exjade (Deferasirox) est problématique à cause d'effets secondaires potentiellement très graves (il est activement surveillé par l'AFSSAP). Gaël Nicolas a insisté sur le fait que les traitements à base de chélateur de fer sont des traitements à vie chez la thalassémiques car ils meurent majoritairement de leur surcharge en fer et peu des conséquences de l'anémie. Une visée applicative envers les thalassémies lui semble donc beaucoup plus pertinente et "intéressante" du point de vue de l'impact sociétal (= du point de vue du patient thalassémique) cela d'autant plus que bien que semblant très archaïque la saignée chez les hémochromatosiques primaires est très efficace. Et encore une fois on ne peut pas saigner les thalassémiques. On peut considérer que les thalassémiques sont des personnes très gravement malades et que des alternatives thérapeutiques sont vivement souhaitées.


Nous avons eu ensuite une discussion ouverte, voici l'échange :
Q1: Quelle quantité de fer absorbe un patient hémochromatosique.
On considère que c'est 10 fois plus qu'une personne saine. Une alimentation équilibrée de type européenne apporte 20 milligrammes de fer mais seul 1 milligramme est absorbé. Dans l'hémochromatose on considère que cela peut monter à 10 milligrammes et même plus dans les cas les plus sévères.
Q2: Serait-il intéressant d'agir directement sur l'hormone hepcidine ?
Oui. Mais c'est peu "hors sujet" par rapport au projet proposé là à moins de trouver une bactérie qui agisse directement sur l'hepcidine (nous avons alors discuté du fait que l'hepcidine est aussi un peptide anti-microbien et que son expression est fortement augmentée lors d'une inflammation).
Q3: Serait-il intéressant de bloquer le fer sous sa forme Fe3+ dans la nourriture ?
Oui c'est une bonne idée. On peu aussi envisager une stratégie visant à inactiver l'une des protéines impliquées dans le transport du fer par les entérocytes du duodénum.
Q4: Quelle est l'affinité de la ferroportine [transporteur régulé par le fer qui transporte le fer des cellules intestinales au sang] pour le fer ?
On n'en a aucune idée ,sa structure 3D est inconnue. Presque 15 ans après sa découverte il existe encore une controverse pour savoir si son extrémité C-terminale est cytoplasmique ou à l'extérieure de la cellule.
Q5: Est ce qu'un modèle murin d'hémochromatose est disponible chez vous et est ce qu'on pourrait y avoir accès ?
Oui tout à fait. Cela ne me semble pas poser de problème.
Comment administrer la bactérie à la souris ?
Le plus simple est par gavage.
Q7: C'est un geste que vous maitrisez ?
Oui tout à fait.
Q8: Serait-il intéressant de modéliser l'homéostasie du fer des mammifères ?
Oui beaucoup. D'autant plus que c'est un domaine totalement inexploré. Je vous encourage à le faire ou à en parler.

Dr Nicolas nous a donné une revue qu'il a écrite en 2009 sur la régulation de l'homéstasie du fer chez les mammifères (Homme, souris). La revue est accessible aux personnes ayant très peu de connaissances dans le domaine. Elle est donc relativement simple.
Gaël Nicolas nous as renseigné sur les associations de patients et nous a donné ses contacts. Il nous a aussi encouragé à contacté le professeur Pierre Brissot [ce que nous avons fait], qui est un médecin et un chercheur constamment en contact avec les patients.

Le point de vue clinique

Discussion avec le Professeur Pierre Brissot, un clinicien spécialiste

Pierre Brissot

Pierre Brissot est un Professeur universitaire et un practicien hospitalier au CHU de Pontchaillou à Rennes, il est le Responsable du Centre National de Référence des Surcharges en Fer Rares d’Origine Génétique et il est un des fondateurs de l'EFAPH (European Federation of Association of Patients with Haemochromatosis). Grâce à son expérience de clinicien, il a pu nous conseillé sur notre projet, notamment sur le diagnostic de la maladie et son traitement. Tout comme Gaël Nicolas, il a trouvé notre projet innovant et éventuellement réalisable. (Voir les ressentis du séminaire)

Contact avec des présidents d'associations de patients

RDV 04/09/2013

Hervé Ségalen est le président de l'AHP (Association Hemochromatose Paris île de France) que nous avons contacté en juillet. Il a corrigé notre questionnaire afin de le rendre compréhensible par les patients atteints d'hémochromatose, et nous a donné son avis de patients sur notre projet. Il a aussi transmis notre questionnaire aux patients de l'AHP.

Brigitte Pineau est la présidente de la FFAMH (Fédération Française des Associations de Malades de l'Hémochromatose). Elle a aussi transmis notre questionnaire aux patients, tout comme le professeur Henri Michel, président de l'AHF (Association Hémochromatose France). Le 4 septembre, nous avons rencontré Brigitte Pineau et Hervé Ségalen afin de préparer le séminaire qu'on a organisé le 18 septembre et de leur expliquer notre projet plus en détail.