Séminaire sur l'hémochromatose le 18 Septembre

Le mercredi 18 septembre, nous avons organisé un séminaire sur l'hémochromatose au Génopole à Evry. Le but de ce séminaire était de présenter les dernières avancées scientifiques sur cette maladie ainsi que l'avenir de son traitement. Notre équipe a présenté la biologie synthétique et notre projet pour la compétition iGEM aux scientifiques et aux patients.

Programme de la journée

Horaires	Intervenant	Sujet
10:00-10:15	Gabriel Guillocheau	Discours d'ouverture
10:15-11:00	Docteur Gaël Nicolas	Homéostasie du fer chez les mammifères et ses dérégulations
11:00-11:45	Professeur Pierre Brissot	L'hémochromatose : son diagnostic et son traitement
12:00-12:45	Docteur Marie-Paule Roth	Lien entre HFE, l'hepcidine et BMP6
14:15-15:00	Présentation des résultats du questionnaire avec intervention de patients
15:00-15:45	Nicolas Pollet	Le Microbiome
16:00-16:45	Equipe iGEM Evry Génopole	Présentation du projet de l'équipe
16:45-17:00	Gabriel Guillocheau	Discours de fermeture

Compte-rendu de la journée

Gaël Nicolas: "Homéostasie du fer chez les mammifères et ses dérégulations"

Résumé

Le fer est vital pour les êtres vivants mais il est potentiellement toxique, c'est pourquoi une homéostasie est requise. Dans un corps humain, il ya 4 à 5g de fer, c'est l'équivalent d'un clou rouillé. Le fer est présent sous forme de fer ferrique (Fe³⁺) et de fer ferreux(Fe²⁺);le Fe³⁺ est insoluble et il doit donc être réduit en Fe²⁺ or le Fe²⁺ est fortement toxique car c'est un oxydant très puissant. La majorité du fer de l'organisme se trouve dans les globules rouge, ce qui explique pourquoi le fer est associé au transport de l'oxygène, mais il intervient aussi dans d'autres réactions.
Dans les années 1930, une expérience a montré que le fer n'était pas excrété par le corps : le fer est donc stocké dans le corps. Tous les jours, nous absorbons 1 à 2mg de fer afin de compenser une perte de fer d'1 à 2mg via la mort de nos cellules. La production quotidienne de globule rouge nécessite 20mg de fer mais ces 20mg proviennent exclusivement du processus de recyclage de nos vieux globules rouges par les macrophages.
L'hepcidine est une protéine responsable de l'homéostasie du fer dans l'organisme. Pour vulgariser, elle est au fer ce que l'insuline est au glucose. La déficience de cette protéine produite par le foie est impliqué dans presque toutes les formes d'hémochromatose. Cette petite protéine est contient 4 ponts disulfure ce qui l'a rend difficile à synthétiser. Une forme simplifiée de cette protéine a été synthétisé mais elle ne pourra pas se substituer aux saignées selon Gaël Nicolas.

Présentation de Gaël Nicolas(PDF)

Questions posées

Q1: Quelles sont les conséquences de la surcharge en fer sur les globules rouges ? Ne sont-ils plus biconcaves ?
R1: Non, ils restent biconcaves parce que cette caractéristique a été naturellement sélectionné et est nécessaire aux globules rouges pour traverser les capillaires. Par contre, ils peuvent être en plus grand nombre ou plus gros.
Q2: Etant donné le nombre de personnes qui ont cette maladie, comment est-il possible que les médecins ne la connaissent pas ou n'arrive pas à la diagnostiquer correctement ?
Comment pouvez-vous expliquer les différentes formes de la maladie (particulièrement au niveau de la gravité) entre les fratries ?
R2: D'autres gènes agissent sur la régulation du fer et qui peuvent donc augmenter ou diminuer la gravité de la maladie. La nourriture influent aussi, par exemple le vin rouge contient plus de fer. De plus l'alcool réduit la production d'hepcidine.
Pour les médecins, je veux rectifier certaines choses: en France il y a environ 200 000 médecins, et environ 200 000 patients, ainsi un médecin verra en moyenne un cas dans toute sa carrière.
Q3: Selon vous, la synthétique "mini-hepcidine" entraînera t'elle une réponse immunitaire ?
R3: La "mini-hepcidine" est produite avec des modifications majeures, donc oui.
Q4: Une fois que le fer est stocké dans les organes, comment peut-il être éliminé ?
R4: Il ne peut pas être éliminé, sauf par les saignées.

Pierre Brissot : "L'hémochromatose : son diagnostic et son traitement"

Résumé

L'hémochromatose est une maladie génétique fréquente: en France une personne sur 300 est prédisposé à la développer. En effet, c'est une maladie avec une pénétrance incomplète, cela signifie que toutes les personnes qui sont homozygotes pour la mutation C282Y ne développeront pas la maladie. l'hémochromatose est donc une maladie différée à cause des symptômes qui mettent du temps à apparaître.
Les premiers symptômes sont une fatigue chronique et des rhumatismes. Comme il n'y a pas de symptômes vraiment spécifique, 5 à 10 ans se passe entre leu apparition et le diagnostic. L'accumulation excessive de fer a des conséquences sérieuses sur les organes, principalement sur le foie. En effet, le foie est la première barrière du corps contre le fer. La sur-absorption du fer dans le foie entraîne des cirrhose et quand le foie ne peut plus stocker de fer, le fer va dans le pancréas et le cœur.
La mutation C282Y est la mutation homozygote la plus usuelle. Cette mutation dans le chromosome 6 diminue drastiquement la production d'hepcidine.Le test génétique doit être fait seulement après un test sanguin déterminant le niveau de fer. Il est aussi possible de faire une IRM pour voir si le foie stocke du fer.
La saignée force l'organisme à consommer le stock de fer pour renouveler les globules rouges. Elle donne de très bons résultats, avec presque sans aucun effets secondaire: mais ce n'est pas parfait car les rhumatismes restent par exemple. De plus, certains patients ne peuvent pas être saignés. Les chélateurs de fer (en traitement oral) peuvent ainsi être une alternative aux saignées, ou au moins les compléter.

Présentation de Pierre Brissot (PDF)

Questions posées

Q1 : 98% des patients ont la mutation C282Y/C282Y. On sait que cette mutation vient d'un ancêtre celte, mais comment peut-on expliquer les 2% qui ont une autre mutation ?
R1 : Quand nous remarquons une surcharge en fer majeure et une hétérozygotie, nous cherchons une autre mutation : parfois c'est en effet une autre mutation, mais parfois c'est une hétérozygotie avec deux mutations différentes du gène HFE (mais c'est très très rare).
Nous notons une grande variété de symptômes mais les particularités personnelles sont ininterprétables.
Q2 : Qu'est-ce qu'on fait des patients H63D ?
R2 : Rien.
Q2': Même quand ils sont à 1200 de Ferritinémie ?
R2': La plus grande cause d'hyperferritinémie c'est les causes métaboliques (alcool, surpoids, etc); Les H63D sont rarement surchargés en fer !
Q3: Est-ce que la mutation HFE a été un avantage ?
R3 : Il est probable qu'à un moment la mutation a été un avantage sélectif contre l'hémorragie de la délivrance par exemple. Aujourd'hui ce n'est plus le cas. Une hétérozygotie élevée correspond souvent à un avantage sélectif présent à un moment donné.
Q4:Vous avez dit qu'on faisait une saignée par semaine pendant un certain temps, est-ce que vous avez étudié le vieillissement prématuré du système immunitaire?
R4 : Non mais l'espérance de vie d'un patient diagnostiqué tôt est dans la moyenne, voire souvent supérieur car les patients ont un bon suivi médical. Et une surcharge en fer est bien plus toxique que le vieillisement du système immunitaire.

Marie-Paule Roth : "Lien entre HFE, l'hepcidine et BMP6"

Résumé

Quelles sont les voies de régulation de l'hepcidine ? Actuellement, nous savons qu'un nombre important de protéines est impliqués dans la synthèse de l'hepcidine, principalement Bmp6, l'hémojuvénile, ALK3 et Smad4. L'inactivation de l'une de ces molécules entraine une surcharge en fer (démontré chez les souris KO). L'étude sur des souris a notamment décelé un rôle important de la testérone sur l'activation des récepteurs à l'EGF (présent dans le foie)qui est un répresseur de l'hepcidine. Dans cette cascade de synthèse de l'hepcidine, le rôle exact de la protéine HFE reste encore méconnu mais elles seraient impliquées dans deux voies actuellement: une avec BMP6 et une avec BMP2 selon les hypothèses actuels de l'équipe de Marie-Paule Roth.

Présentation de Marie-Paule Roth(PDF)

Questions posées

Q1 : Comment intégrer la voie GFE dans le modèle final ?
R1 : J'aurais pu la mettre mais on ne sait pas encore exactement comment ça peut marcher. Nous avons besoin de souris croisées pour expérimenter cette voie.
Q2 : Avez-vous fais des expériences sur des souris KO[Knock-Out] au récepteur de type II à Bmp6 ?
R2 : Non, on ne peut pas invalider les récepteurs sans conséquence, à moins de cibler seulement le foie.

Présentation des résultats du questionnaire avec intervention de patients

Résumé

Nous avons tiré trois informations importantes avec notre questionnaire.
La plupart des patients sont satisfaits par les saignées et plus ils sont satisfaits, moins ils veulent un autre traitement. Malgré cela, ils restent intéressé par un traitement complémentaire.
Les patients les plus intéressés sont les patients qui bénéficierions le moins du traitement bactérien. En effet, ce traitement serait plus approprié après la phase d'attaque du traitement (donc pour la phase d'entretien), pour aider à réguler l'absorption du fer et à diminuer la fréquence des saignées.
Enfin, notre questionnaire montre qu'un traitement bactérien serait une véritable aide pour les patients actifs, qui ont souvent des difficultés à quitter leur travail pour aller faire leur saignée.

Résultat du questionnaire(PDF)

Nicolas Pollet : "Le Microbiome"

Résumé

Tous les micro-organismes qui vivent dans (et sur) le corps humain constitue notre microbiote. L'ensemble des génomes (métagénome) de ce microbiote est appelé microbiome. Il y'a 10 fois plus de bactéries de notre microbiote que nos propres cellules et le microbiome est composé de 1000 fois plus de gènes que nous. Le microbiote est une part nécessaire de notre organisme, il y a donc un grand nombre de bactéries bénéfiques.
Le microbiote reste relativement inconnu. Nous savons qu'il est très complexe. Le nombre de micro-organismes augmente exponentiellement le long du système digestif; le microbiome varie en fonction de sa localisation dans le corps, mais aussi selnon la topologie de l'intestin. Notre microbiome change durant notre vie aussi: par exemple durant la grossesse. Enfin, nous avons tous un microbiote différent, mais il semble qu'il existe plusieurs profils bactérien. Comme le microbiote joue un rôle dans quelques pathologies, ces profils peuvent être un champs de recherche majeur.
Plusieurs probiotiques sont déjà commercialisé et bien plus sont en cours de test.

Présentation de Nicolas Pollet (PDF)

Questions posées

Q1 : Concernant les probiotiques, comment peut-on éviter la colonisation ?
R1 : On enlève tous les plasmides inmpliqués dans la colonisation.
Q2 : N'y a t'il pas de risque de dissémination lors de l'évacuation [des bactéries] dans les selles ?
R2 : Non, elles sont anaérobiques et sans pouvoir de colonisation.
Q3 : Qu'en est-il du risque d'échange d'information génétique ?
R3 : Les bactéries échangent continuellement des informations génétiques, donc il est peu probable qu'on augmente significativement les risques.

L'équipe iGEM EVRY: "Un traitement bactérien potentiel pour l'hémochromatose"

Résumé

Nous avons fini la journée par une présentation de notre projet. Nous avons tout d'abord expliqué ce qu'était la biologie synthétique et la compétition iGEM, puis nous avons décrit quelques fameuses réussites de la compétition comme le projet "Hello World!" d'Austin en 2004, le bio-senseur d'arsenic d'Edimbourg en 2007,le détecteur de viande pourri de Groningue en 2012
Ensuite, nous avons présenté notre projet, les raisons pour lesquels nous l'avons choisi et comment nous avons conçu nos différents systèmes : le système senseur, le système inverteur et le système chélateur. Enfin, nous avons fini notre présentation avec quelques résultats que nous avons obtenu avec notre système sensible au fer et notre modèle.

Notre présentation (PDF)

Impressions de quelques participants

Pr. Pierre Brissot

Lorsque Gabriel Guillocheau m’a contacté au début de l’été pour participer à une réunion sur l’hémochromatose, j’ai bien perçu l’originalité et la pertinence de la démarche en cours.

Cette journée du 18 septembre 2013 a, de fait, pleinement confirmé cette première impression. J’ai plaisir à souligner les deux points qui m’ont paru les plus remarquables :

• L’originalité du projet scientifique visant, à partir de bactéries intestinales génétiquement orientées, à chélater le fer intestinal afin d’inhiber l’absorption duodénale du fer et ainsi contribuer à contrecarrer l’hyperabsorption digestive responsable du développement de la surcharge en fer, notamment au cours de l’hémochromatose génétique.
• L’audace et la performance dont a fait preuve le comité d’organisation, coordonné par Gabriel, pour -en seulement quelques semaines d’été- mettre sur pied une journée entière d’échanges faisant appel non seulement aux principaux experts nationaux médico-scientifiques dans le domaine mais aussi -attention et dimension particulières- aux principaux responsables des associations des patients atteints d’hémochromatose.

Je félicite donc chaleureusement toute l’équipe -juniors et encadrants- pour ce rendez-vous réussi. Et surtout tous mes vœux de succès dans la compétition internationale qui est à la source de cette journée du 18 septembre : vous avez, j’en suis convaincu, toutes vos chances !

Dr Gaël Nicolas

Cet évènement fût l'occasion de faire se rencontrer autour de l'hémochromatose, dans une ambiance extrèmement chaleureuse, des malades hémochromatosiques, des responsables d'associations de malades, des chercheurs et cliniciens experts dans le domaine de fer et l'équipe iGEM Evry 2013.

Au cours de la journée furent abordés des thèmes très variés : l'homéostasie du fer et les connaissances actuelles issues de la recherche fondamentale dans ce domaine, les aspects cliniques de l'hémochromatose, les aspects éthiques et philosophiques qui se posent quant à la création et l'utilisation d'un probiotique pour diminuer une surcharge en fer et enfin les dernières connaissances sur un sujet promis à un avenir exceptionnel : celui du microbiote (appelé microbiome pendant la journée). Sur l'initiative remarquable (et rare !) de l'iGEM Evry 2013, les malades ont eu l'occasion de s'exprimer sur leur maladie en répondant à un questionnaire : 134 femmes et 132 hommes ont répondu à ce questionnaire ce qui constitue une cohorte tout à fait remarquable. Une session présentée par l'iGEM Evry 2013 a été consacrée à l'analyse de quelques une des réponses du questionnaires. Enfin l'équipe iGEM Evry 2013 a présenté son projet. C'est à ce moment là qu'ils lous ont présenté un premier résultat intéressant validant le début d'une preuve de concept du projet : ils ont en effet réussi à obtenir une bactérie modifiée capable de moduler l'expression de la protéine GFP (Green Fluorescent Protein) en fonction de la quantité de fer présent dans le milieu de culture. La journée s'est terminée par une visite du laboratoire mis à disposition de l'iGEM Evry 2013 par Genopole pour monter leur projet.

Dans ce genre de journées il n'est pas si aisé d'avoir un vocabulaire adapté qui mette facilement la majorité des auditeurs sur le même niveau de connaissance, cela de façon à ce que les échanges soient les plus fructueux possibles. J'ai pourtant le sentiment que l'ensemble des orateurs a réussi l'exercice. De fait cela a permis, après chaque session, un ensemble de questions/réponses que j'ai trouvé très enrichissant.

D'un point de vue personnel il est toujours très enrichissant de rencontrer des malades, d'entendre leurs difficultés, de comprendre comment ils vivent, acceptent ou refusent certains aspects de leur maladie. C'est au cours de ces échanges que j'entends leur attente de nouveaux médicaments et qu'à mon tour je peux leur faire entendre qu'il est toujours très long entre une preuve de concept et l'obtention d'un nouveau traitement. Il est courant que dix à quinze années s'écoulent entre les deux.

Je renouvelle mes félicitations à l'ensemble des membres de l'iGEM Evry 2013 pour l'organisation de cette journée, leur dynamisme, leur audace scientifique et surtout pour la façon dont ils ont fait évoluer un projet tant sur le plan scientifique que phylosophique ... en partant de zéro ... et en un temps record de quelques mois !

Je souhaite profiter de l'occasion pour féliciter Genopole de soutenir de tels projets qui apporte une réelle innovation et une fraicheur dans la recherche.

Brigitte Pineau :

C’est avec un grand intérêt que nous avons accueilli le projet de l’équipe du Génopole d’Evry engagée dans le IGEM. Nous sommes montrés enthousiastes pour relayer, au cœur de l’été, une étude par questionnaire auprès des quelque 500 contacts que nos associations régionales détiennent dans leur fichier. En effet, comment ne pas répondre à la sollicitation de ces étudiants alors que leur démarche vise à améliorer la vie des patients hémochromatosiques, lesquels ne disposent d’aucun traitement pharmaceutique à ce jour , et sont saignés, comme au temps de Molière ? Quelle heureuse initiative !

Le 4 septembre 2013, j’ai eu le plaisir, en qualité de Présidente de la FFAMH, d’être invitée à venir faire connaissance avec cette équipe pluridisciplinaire fort sympathique, motivée et désireuse de mettre tout en œuvre pour parvenir à passer le cap des présélections à la mi-octobre et aller ainsi en finales à Boston. Ils sont alors en quête de conseils et nous présentent leur projet.

Le séminaire du 18 septembre fut une grande réussite. Les grands noms du monde scientifique et médical s’intéressant au métabolisme du fer étaient réunis : Le Dr Gaël Nicolas, chercheur à l’Institut Cochin, le Pr Pierre Brissot, coordonnateur du Centre de Référence des surcharges en fer rares, le Dr Marie Paule Roth, chercheur à l’Inserm de Toulouse. La parole a été donnée aux Spécialistes avant que le projet IGEM ne soit présenté aux médecins, chercheurs et patients invités à cette journée exceptionnelle.

Si le sens du discours a parfois échappé aux malades, notamment l’exposé du Dr Marie Paule Roth sur le lien entre le gène HFE et l’hepcidine, les présentations nous ont permis de comprendre que malgré la découverte de l’hepcidine, régulateur clé de l’homéostasie du fer, aucun laboratoire pharmaceutique n’a essayé, à ce jour, de fabriquer cette molécule difficile à synthétiser. La présentation sur le Microbiome, Dr Nicolas Pollet, nous a ouvert à un environnement que les malades ne connaissent pas. Nous étions loin de nous imaginer que le tube digestif contient entre 500 et 1000 bactéries différentes, et que celles-ci impactent sur notre santé. Nous ignorions également que les bactéries aiment beaucoup le fer…

Alors, imaginer un traitement bactérien en substitution des saignées, voilà pour nous tous une perspective pour le moins innovante.

N’ayant jamais, au sein de la FFFAMH, appréhendé la question des saignées, dans l’optique d’un nouveau traitement, les résultats du questionnaire en ligne, nous ont permis de prendre conscience du fait que : Plus les patients avancent dans leur expérience de la maladie, moins ils sont enclins à changer de traitement.

La FFAMH remercie vivement ces étudiants pour l’intérêt porté à l’hémochromatose, et leur souhaite la réussite qu’ils méritent tant à Boston.

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